ارزیابی توزیع و جهت‌گیری سری پوکونین از مهارکننده‌های پروتئین شوک حرارتی 90 با شبیه سازی دینامیک مولکولی در سطح مشترک مایع/مایع

نوع مقاله: مقاله پژوهشی

نویسندگان

1 گروه شیمی فیزیک- بخش شیمی- دانشگاه شیراز

2 بخش شیمی دانشگاه شیراز

چکیده

پروتئین های شوک حرارتی 90 در رشد بسیاری از سرطانها نقش دارند. دسته ای از مهارکننده های پروتئین شوک حرارتی 90 به نام پوکونین ها احتمالا در آینده به عنوان داروی ضد سرطان به کار خواهند رفت. در این تحقیق اطلاعات ساختاری ارزشمندی راجع به مشتقات پوکونین بر اساس شبیه سازی دینامیک مولکولی در سطح مشترک آب/اکتانول مورد کاوش قرار خواهند گرفت. فراهمی زیستی خوراکی ترکیبات دارویی پیشنهادی به حلالیت آنها در محیط آبی بستگی دارد. از سوی دیگر، خصلت چربی دوستی به عنوان یک خصلت شیمی فیزیکی اساسی در طراحی دارو حائز اهمیت است چون می تواند میزان نفوذ دارو به درون سلولها را تعیین نماید. در این تحقیق روش های شبیه سازی دینامیک مولکولی، برای بررسی میزان حلالیت و نفوذ پذیری پوکونین ها در سطح مشترک آب و اکتانول انجام شده است که نشان دهنده فعالیت سطحی این بازدارنده ها به عنوان یک عامل شیمی فیزیکی موثر می باشد. تحقیقات ما نشان می دهد که اگر ترکیبات دارویی در سطح مشترک آب و اکتانول تجمع نمایند می توانند به صورت خوراکی مصرف شوند. این نتایج ممکن است راهکارهای جدیدی را برای طراحی هدفمند داروهای نوین ارایه کند. برای درک بهتر مکانیزم تشکیل تجمعات خود به خودی بازدارنده پوکونین ها نحوه ی جهت گیری این ترکیبات در سطح مشترک آب و اکتانول مورد بررسی قرار گرفته است.

چکیده تصویری

ارزیابی توزیع و جهت‌گیری سری پوکونین از مهارکننده‌های پروتئین شوک حرارتی 90 با شبیه سازی دینامیک مولکولی در سطح مشترک مایع/مایع

کلیدواژه‌ها

موضوعات


عنوان مقاله [English]

The evaluation of distribution and orientation for pochonin series of HSP90 inhibitors by molecular dynamics simulation at liquid/liquid interface

نویسندگان [English]

  • Amin Reza Zolghadr 1
  • Samaneh Boromand 2
1 Department of Chemistry, Shiraz University, Shiraz 71946-84795, Iran
2 Department of Chemistry, Shiraz University
چکیده [English]

Heat shock protein 90 (Hsp90) takes part in the developments of several cancers. Pochonin class of HSP90 inhibitors will probably use as an important anticancer drug in the future. In this work, we explored the valuable structural information regard to pochonin derivatives based on molecular dynamics simulation at octanol/water interface. Oral bioavailability of drug candidates depends on the aqueous solubility of the compound. On the other hand, lipophilicity is a fundamental physicochemical property in drug discovery as it determines the extent of penetration of drugs into cells. Moreover, there is no known standard methodology that can efficiently evaluates solubility and permeability of drug candidates prior to their synthesis under biological conditions. The solubility and partitioning of a drug candidate from water into a bulk hydrophobic solvent is evaluated by using molecular dynamics simulation. Our results indicate that if drug candidate self-assembled at ocanol/water interface, it can be given orally. These surprising results may lead to novel routs for the development of new drugs. To obtain a deep understanding of the mechanism of the interfacial self-assembly, the orientation of these HSP90 inhibitors at different interfacial layers are analyzed.

کلیدواژه‌ها [English]

  • Solubility
  • Permeability
  • HSP90 inhibitors
  • Simulation
[1] P. Csermely, T. Schnaider, C. So, Z. Prohászka, G. Nardai A comprehensive review. Pharmacology &therapeutics, 79, 129 (1998).

[2] J. Buchner Trends in biochemical sciences, 24, 136 (1999).

[3]   R. Bagatell, L. Whitesell, Molecular Cancer Therapeutics, 3, 1021 (2004).

[4] P. A. Clarke, I. Hostein, U. Banerji, F. D. Stefano, A. Maloney, M. Walton, I. Judson, P. Workman, Oncogen, 19, 4125 (2000).

[5]F. Burrows, H. Zhang, A. Kamal, Cell cycle, 3,1530 (2004).

[6]M. Ferrarini, S. Heltai, M. R. Zocchi, C. Rugarli International Journal of Cancer, 51, 613 (1992).

[7] A. R. Zolghadr, S. Boroomand Chemical Physics Letters,669, 130 (2017).

[8] A. R. Zolghadr, M. Heydari Dokoohaki / Chemical Physics, 480, 1 (2016).

[9] T.R. Forester, W. Smith, DLPOLY, CCP5 Program Library, Daresbury Lab., U.K.,

2004.

[10] C. S. A. Nosé, J. Chem. Phys. 81, 511(1984).

[11] M. H. Ghatee, A. R. Zolghadr, F. Moosavi, Y. Ansari,The Journal of Chemical Physics, 136, 124706 (2012).

 [12] M. H. Ghatee, A. R. Zolghadr, F. Moosavi, L.  Pakdel The Journal of chemical physics, 134, 074707 (2011).