سنتز و شناسایی برخی دی‌اکسافسفرینان‌های جدید به عنوان معرف‌ ضدسرطان

نوع مقاله: مقاله پژوهشی

نویسندگان

1 گروه شیمی، دانشکده علوم پایه، دانشگاه لرستان، خرم‌آباد، ایران

2 واحد علوم دارویی، دانشگاه آزاد اسلامی، تهران، ایران

چکیده

در این پژوهش، مشتقات دی‌اکسافسفرینان جدیدی با فرمول‌عمومی RC(O)NHP(O)OCH2C(CH3)2CH2O [R = 4-CH3OC6H4 (1), 4-NO2C6H4 (2), C6H5 (3), 4-CH3OC6H4NH (4)] تهیه شدند. ساختار این مواد بوسیله طیف سنجی IR, 1H, 13C, 31P-NMR شناسایی گردید. وجود دو نوع پروتون مربوط به گروه‌های متیل متفاوت و اتم‌هایHaxial و Hequatorial مربوط به گروه‌های CH2 حلقه دی‌اکسا، تاییدکننده فرم صندلی این مشتقات می‌باشد. همچنین سمیت این ترکیبات و سیکلوفسفامید (داروی استاندارد) برروی سه رده سلول سرطانی انسانی PC-3 (سرطان پروستات) ،HeLa (سرطان‌ دهانه رحم)، وMCF-7 (سرطان سینه) ارزیابی شد .نتایج نشان داد که ترکیب 4 با چارچوب فسفینواوره‌ای و استخلاف متوکسی موثرترین فعالیت را با مقدار IC50 ، 007/0±03/0 ، 003/0 ± 011/0، 009/0±05/0 نانومولار در برابر سلول‌های سرطانی MCF-7 ، PC-3 و HeLa بترتیب دارد. علاوه براین، ارتباط فعالیت با ساختار این ترکیبات (SAR)، حاکی از این است که قدرت چربی دوستی و حجم مولکولی زیاد ترکیب 4، نقش موثری در زیاد بودن سمیت این مشتق دارد.

چکیده تصویری

سنتز و شناسایی برخی دی‌اکسافسفرینان‌های جدید به عنوان معرف‌ ضدسرطان

کلیدواژه‌ها


عنوان مقاله [English]

Synthesis and characterization some new dioxaphosphorinanes as anticancer agents

نویسندگان [English]

  • niloufar dorosti 1
  • akram biranvand 2
1 Faculty of basic sciences, Lorestan university
2 Islamic Azad University of Pharmaceutical Science Branch, Tehran, Iran
چکیده [English]

Some new dioxaphosphorinane derivatives were synthesized with general formula RC(O)NHP(O)OCH2C(CH3)2CH2O [R = 4-CH3OC6H4 (1), 4-NO2C6H4 (2), C6H5 (3), 4-CH3OC6H4NH (4)]. The structures of the compounds were established by IR, 1H NMR, 13C, 31P NMR spectroscopy. Two separate signals for CH3 groups on dioxaphosphorinane rings and the Hequatorial and Haxial atoms of CH2 groups in these compounds demonstrate that the synthesized compounds are toward one chair conformation. Besides, all newly synthesized compounds and cyclophosphamide (standard drug, CP) were screened for their anticancer activity against three human cell lines, breast cancer (MCF-7), prostate cancer (PC-3) and cervical cancer (HeLa). Results indicated that compound 4 with phosphinourea backbone and methoxy substitute was found to be the most active with IC50 of 0.03±0.007, 0.011±0.003, and 0.05±0.009 (nM) against MCF-7, PC‐3, and HeLa cell lines, respectively. Further, the structure-activity relationship (SAR) indicates that high lipophilic nature and the molecular volume of 4 have the direct order with its activity.

کلیدواژه‌ها [English]

  • Anticancer
  • Dioxaphosphorinane
  • NMR
  • structure-activity relationship
1) S. Liao, X. Qin, D. Li, Z. Tu, J. Li, X. Zhou, J. Wang, B. Yang, X. Lin, J. Liu, X. Yang, Y. Liu, Eur. J. Med. Chem., 83, 236 (2014).
2) X-W. Zhou, H-L. Ma, X. Zhang, S-Y. Jing, J-Y. Miao, B-X. Zhao, Eur. J. Med. Chem., 79, 95  (2014).
3) W. Xie, S. Xie, Y. Zhou, X. Tang, J. Liu,W. Yang, M. Qiu, Eur. J. Med. Chem. 81, 22 (2014).
4) J. A. R. Salvador, J. F. S. Carvalho, M. A. C. Neves, S. M. Silvestre, A. J. Leitao, M. M. C. Silva, M. L. S. E. Melo, Nat. Prod. Rep., 30, 324 (2013).
5) Y. Chen, L. Hu, Med. Res. Rev., 29, 29 (2009).
6) W, Kemnitzer, J, Kuemmerle, S, Jiang, H. Z. Zhang, N. Sirisoma, S. C. Kasibhatla, B. Crogan-Grundy, J. Tseng, S. Drewe, X. Cai, Bioorg. Med. Chem. Lett.,18, 6259 (2008).
7) R. Hua, J. P. Doucet, M. Delamar, R. Zhang, Eur. J. Med. Chem., 44, 2158 (2009).
8) T. K. Venkatachalam, S. Qazi, F. M. Uckun, Bioorg. Med. Chem., 14, 5161 (2006).
9) F. Baumann, R. Preiss, J. Chromatogr. B, 764, 173 (2001).
10) Z. Li, J. Han, Y. Jiang, P. Browne, R. J. Knox, L. Hu, Bioorg. Med. Chem., 11, 4171, (2003).
11) Q. Sun, R-T. Li, W. Guo, J-R. Cui, T-M. Cheng, Z-M. Ge, Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 3727 (2006).
12) Z. Li, J. Han, Y. Jiang, P. Browne, R. J. Knox, L. Hu, Bioorg. Med. Chem., 11, 4171 (2003).
13) K. Gholivand, Z. Hosseini, S. Farshadian, H. Naderi-Manesh, Eur. J. Med. Chem., 45, 5130 (2010).
14) K. Gholivand, A. A. Ebrahimi Valmoozi, H. R. Mahzouni, S. Ghadimi, R. Rahimi, J. Agric. Food. Chem., 61, 6776 (2013).
15) K. Gholivand, N. Dorosti, Z. Shariatinia, F. Ghaziany, S. Sarikhani, M. Mirshahi, Med. Chem. Res., 20, 1287 (2011).
16) N. Dorosti, K. Gholivand, N. Dorosti, Yafte, 13, 39 (2012).
17) K. Gholivand, N. Dorosti, Monatsh. Chem., 142, 183 (2011).
18) Z. Shariatinia, N. Javeri, S. Shekarriza, Carbohyd Polym., 118, 183 (2015).
19) K. Gholivand, M. Rajabi, N. Dorosti, F. Molaei, Appl. Organomet. Chem., 29, 739 (2015).
20) K. Gholivand, S. Farshadian, Inorg. Chim. Acta., 368, 111 (2011).
21) K. Gholivand, R. Salami, Z. Shahsavari, E. Torabi, J. Organomet. Chem., 819, 155 (2016).
22) K. Gholivand, N. Dorosti, F. Ghaziany, M. Mirshahi, S. Sarikhani, Heteroatom Chem., 23, 74 (2012).
23) N. Dorosti, B. Delfan, K. Gholivand, A. A. Ebrahimi Valmoozi, Med. Chem. Res., 24, 769 (2016).  
24) A.V. Kirsanov, R. Makitra, J. Gen. Chem. 26, 907 (1956).
25) A. V. Kirsanov, I. V. Zhmurova, J. Gen. Chem USSR, 26, 2642 (1956).
26) S. E. Denmark, X. Su, Y. Nishigaichi, D. M. Coe, K. T. Wong, S. B. D. Winter, J. Y. Choi, J Org. Chem., 64, 1958 (1999).
27) S. Liu, G. L. Gilliland, W. J. Steven, R. N. Armstrong, J. Am. Chem. Soc. 115, 7910 (1993).
28) C. Hansch, R.M. Muir, T. Fujita, P.P. Maloney, F. Geiger, M. Streich, J. Am. Chem. Soc., 85, 2817 (1963).
29) M. Carcelli, P. Mazza, C. Pelizzi, G. Pelizzi and F. Zani, J. Inorg. Biochem., 57, 43 (1995).
30) S. A. Khan, A. M. Asiri, A. A. Basheike,  K. Sharma, Eur. J. Chem. 4, 454 (2013).