Chemistry Researches

Chemistry Researches

نقش پروتئین فعال کننده INCENP در مهار انتخابی آرورا کیناز B توسط هسپرادین

نوع مقاله : مقاله پژوهشی

نویسندگان
نوید مقرب 1
طیبه سیدی 1
لیلا نواپور 2
1 آزمایشگاه بیوفیزیک و زیست‏ شناسی محاسباتی، بخش زیست‌ شناسی، دانشکده علوم، دانشگاه شیراز، شیراز، ایران
2 آزمایشگاه بیوفیزیک و زیست شناسی محاسباتی، بخش زیست‌ شناسی، دانشکده علوم، دانشگاه شیراز، شیراز، ایران
10.22036/cr.2024.443826.1238
چکیده
آرورا کینازهای A و B به عنوان اهداف درمانی جدید برای انواع مختلف سرطان‌ها مورد توجه قرار گرفته‌اند. با این حال، شباهت زیاد در توالی و ساختار جایگاه فعال آنها، طراحی مهارکننده‌های انتخابی را با چالش مواجه کرده است. هسپرادین یک مهارکننده رقابتی با ATP است که انتخاب‏ پذیری آن برای آرورا کیناز B در مقایسه با آرورا کیناز A حدود چهار برابر بیشتر است. در این پژوهش، مکانیسم ساختاری مهار انتخابی هسپرادین برای آرورا کیناز B انسانی نسبت به آرورا کیناز A با استفاده از مدل‏سازی و شبیه‌‏سازی دینامیک مولکولی مورد بررسی گرفت. نتایج شبیه‌‏سازی نشان داد که هسپرادین با گلوتامات 155 و آلانین 157 از ناحیه لولا در آرورا کیناز B پیوند هیدروژنی برقرار می‎کند. علاوه بر این، با گلیسین 848، لوسین 851 و سرین 852 از پروتئین INCENP (پروتئین فعال‌کننده آرورا کیناز B) برهم‌کنش‌های وان‌دروالس می‌دهد. در مقابل، برهم‌کنش‌های بین هسپرادین و ناحیه لولا در آرورا کیناز A از بین رفته‌ و جایگزین شده‌اند و مهارکننده هیچ برهم‌کنش مستقیمی با پروتئین فعال‌کننده (TPX2) ندارد. به‌نظر می‌رسد برهم‌کنش‌هایی که بین پروتئین INCENP و هسپرادین شکل می‌گیرد، در جای‌گیری صحیح مهارکننده در جایگاه فعال و حفظ برهم‌کنش‌های اختصاصی بین هسپرادین و آرورا کیناز B نقش مهمی دارند و در نهایت منجر به انتخاب‏پذیری بیشتر هسپرادین برای آرورا کیناز B در مقایسه با آرورا کیناز A می‌شود. از این رو، پیشنهاد می‌شود در طراحی مهارکننده‌های اختصاصی آرورا کیناز B به نقش پروتئین فعال‌کننده توجه ویژه‏ ای معطوف گردد.

چکیده تصویری

نقش پروتئین فعال کننده INCENP در مهار انتخابی آرورا کیناز B توسط هسپرادین
کلیدواژه‌ها
آرورا کیناز
داروی ضدسرطان
شبیه‌سازی دینامیک مولکولی
هسپرادین
INCENP

موضوعات

عنوان مقاله English

The role of activator protein INCENP in selective inhibition of Aurora kinase B by Hesperadin

نویسندگان English

Navid Mogharrab 1
Tayebeh Seyedi 1
Leila Navapour 2
1 Biophysics and Computational Biology Laboratory (BCBL), Department of Biology, College of Sciences, Shiraz University, Shiraz, Iran
2 Biophysics and Computational Biology Laboratory (BCBL), Department of Biology, College of Sciences, Shiraz University, Shiraz, Iran
چکیده English

Aurora kinases A and B have attracted increasing attention as new therapeutic targets for various types of cancers. However, high sequence and structural similarity in their active sites has been a challenge for the design of selective inhibitors. Hesperadin, an ATP-competitive inhibitor, exhibits approximately 4-fold greater selectivity towards Aurora kinase B compared to Aurora kinase A. Here, the structural mechanism underlying Hesperadin's selective inhibition of human Aurora kinase B over Aurora kinase A was investigated using molecular modelling and molecular dynamics simulation. The simulation results demonstrated that Hesperadin forms hydrogen bonds with alanine 157 and glutamate 155 within the hinge region of Aurora kinase B. Additionally, the piperidine ring of Hesperadin interacts with glycine 848, leucine 851 and serine 852 of the INCENP protein (activator of Aurora kinase B) through van der Waals forces. Conversely, no stable hydrogen bonds were observed between Hesperadin and Aurora kinase A in this region, and the inhibitor has no direct interaction with the activator protein (TPX2). These observations suggest that interactions between INCENP and Hesperadin likely play a crucial role in precise positioning of Hesperadin within the active site, enabling sustained and selective binding of the inhibitor with Aurora kinase B. Therefore, it is suggested to pay special attention to the role of activating protein in designing selective inhibitors for Aurora kinase B.

کلیدواژه‌ها English

Anticancer drug
Aurora kinase
Hesperadin
INCENP
Molecular dynamics simulation
[1] J.R. Brown, K.K. Koretke, M.L. Birkeland, P. Sanseau, D.R. Patrick, BMC Evol. Biol., 4 (2004) 1.
[2] J.F. Bejar, Z. DiSanza, S.M. Quartuccio, Exp. Cell Res., 407 (2021) 112803.
[3] M. Kollareddy, P. Dzubak, D. Zheleva, M. Hajduch, Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub., 152 (2008) 1.
[4] O. Gautschi, J. Heighway, P.C. Mack, P.R. Purnell, P.N. Lara, D.R. Gandara, Clin. Cancer Res., 14 (2008) 1639.
[5] Y. Cheng, F. Zhang, Q. Chen, J. Gao, W. Cui, M. Ji, C.-H. Tung, J. Chem. Inf. Model, 51 (2011) 2626.
[6] J. Fu, M. Bian, Q. Jiang, C. Zhang, Mol. Cancer Res., 5 (2007) 1.
[7] D. Fancelli, J. Moll, Expert Opin. Ther. Pat., 15 (2005) 1169.
[8] M.G. Manfredi, J.A. Ecsedy, K.A. Meetze, S.K. Balani, O. Burenkova, W. Chen, K.M. Galvin, K.M.
Hoar, J.J. Huck, P.J. LeRoy, Proc. Natl. Acad. Sci., 104 (2007) 4106.
[9] J. Schellens, D. Boss, P. Witteveen, A. Zandvliet, J. Beijnen, M. Voogel-Fuchs, C. Morris, D. Wilson, E. Voest, J. Clin. Oncol., 24 (2006) 3008.
[10] R.K. Tyler, N. Shpiro, R. Marquez, P.A. Eyers, Cell Cycle, 6 (2007) 2846.
[11] S. Hauf, R.W. Cole, S. LaTerra, C. Zimmer, G. Schnapp, R. Walter, A. Heckel, J. Van Meel, C.L.
Rieder, J.-M. Peters, J. Cell Biol., 161 (2003) 281.
[12] S. Santaguida, A. Tighe, A.M. D'Alise, S.S. Taylor, A. Musacchio, J. Cell Biol., 190 (2010) 73.
[13] J.M. Elkins, S. Santaguida, A. Musacchio, S. Knapp, J. Med. Chem., 55 (2012) 7841-7848.
[14] D. Zhao, A.H. Kovacs, M. Campbell, W. Floriano, J. Hou, J. Mol. Struct., 1292 (2023) 136178.
[15] A. Šali, T.L. Blundell, J. Mol. Biol., 234 (1993) 779.
[16] R. Bayliss, T. Sardon, I. Vernos, E. Conti, Mol. Cell., 12 (2003) 851.
[17] M.A. Clark, R.A. Acharya, C.C. Arico-Muendel, S.L. Belyanskaya, D.R. Benjamin, N.R. Carlson, P.A. Centrella, C.H. Chiu, S.P. Creaser, J.W. Cuozzo, Nat. Chem. Biol., 5 (2009) 647.
[18] B. Zhao, A. Smallwood, J. Yang, K. Koretke, K. Nurse, A. Calamari, R.B. Kirkpatrick, Z. Lai, Protein Sci., 17 (2008) 1791.
[19] F. Sessa, M. Mapelli, C. Ciferri, C. Tarricone, L.B. Areces, T.R. Schneider, P.T. Stukenberg, A. Musacchio, Mol. Cell., 18 (2005) 379.
[20] N. Guex, M.C. Peitsch, Electrophoresis, 18 (1997) 2714.
[21] A.W. Schüttelkopf, D.M. Van Aalten, Acta Crystallogr. D: Biol. Crystallogr., 60 (2004) 1355.
[22] S. Pronk, S. Páll, R. Schulz, P. Larsson, P. Bjelkmar, R. Apostolov, M.R. Shirts, J.C. Smith, P.M.
Kasson, D. Van Der Spoel, Bioinformatics, 29 (2013) 845.
[23] W.R. Scott, P.H. Hünenberger, I.G. Tironi, A.E. Mark, S.R. Billeter, J. Fennen, A.E. Torda, T. Huber, P. Krüger, W.F. Van Gunsteren, J. Phys. Chem. A, 103 (1999) 3596.
[24] T. Darden, D. York, L. Pedersen, J. Chem. Phys., 98 (1993) 10089.
[25] B. Hess, H. Bekker, H.J. Berendsen, J.G. Fraaije, J. Comput. Chem., 18 (1997) 1463.
[26] G. Bussi, D. Donadio, M. Parrinello, J. Chem. Phys., 126 (2007) 014101.
[27] M. Parrinello, A. Rahman, J. Appl. Phys., 52 (1981) 7182.
[28] C.A. Dodson, M. Kosmopoulou, M.W. Richards, B. Atrash, V. Bavetsias, J. Blagg, R. Bayliss, Biochem. J., 427 (2010) 19.
[29] F. Girdler, F. Sessa, S. Patercoli, F. Villa, A. Musacchio, S. Taylor, Chem. Biol., 15 (2008) 552.
[30] F. Sessa, F. Villa, Acta Crystallogr. F:Struct. Biol. Commun., 70 (2014) 294.
[31] D.A. Sloane, M.Z. Trikic, M.L. Chu, M.B. Lamers, C.S. Mason, I. Mueller, W.J. Savory, D.H. Williams, P.A. Eyers, ACS Chem. Biol., 5 (2010) 563.
[32] C.O. de Groot, J.E. Hsia, J.V. Anzola, A. Motamedi, M. Yoon, Y.L. Wong, D. Jenkins, H.J. Lee,
M.B. Martinez, R.L. Davis, Front. Oncol., 5 (2015) 285.

  • تاریخ دریافت 15 اسفند 1402
  • تاریخ بازنگری 24 خرداد 1403
  • تاریخ پذیرش 11 تیر 1403